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针对肺癌,已上市的PD-1/PD-L1有4种,如何选择?

来源:杭州艾克(种福堂)    作者:    发布时间:2017/12/16 14:42:44

随着免疫治疗药物的发展,抗PD-1PD-L1的药物已经展现出来巨大的潜力。通过前面的文章我们大体了解了什么是PD-1/PD-L1抑制剂,以及什么情况下使用PD-1/PD-L1抑制剂有效率更高。

 

针对肺癌,已上市的PD-1/PD-L1有4种,包括Nivolumab、Pembrolizumab、atezolizumab、Durvalumab,那么要如何选择呢?


本文就来具体说说这个问题,原则如下:

 

1、如果肺癌患者还没有接受过系统治疗,并且没有免疫治疗的禁忌症,建议检测PD-L1表达。

 

没有EGFR突变或ALK重排、肿瘤细胞PD-L1染色至少为50%的患者,推荐接受pembrolizumab治疗。

 

2、对于没有突变、在既往化疗中疾病进展的晚期NSCLC患者,推荐进行PD-1/D-L1抗体免疫治疗。

 

EGFR突变或ALK重排、靶向药物治疗后进展或一线化疗进展的患者,免疫治疗或者二三线的单药化疗都是可以接受的选择。

 

化疗过程中进展的患者如果接受免疫治疗的话,nivolumabatezolizumab都是合理的选择(这个时候不管肿瘤PD-L1表达如何)。

 

如果化疗过程中进展的肿瘤患者PD-L1表达至少≥1%,pembrolizumab也是一个治疗选择。

 

由于缺乏直接比较这些药物的数据,这几个药物之间的选择,取决于医生对药物的熟悉程度和当地临床医生的经验和水平。

 

至于选择PD-1还是PD-L1上述选择建议的相关临床试验结果及FDA


以下是不同药物的代表性试验:

                                        Nivolumab

NivolumabPD-1的一种IgG4单克隆抗体拮抗剂。

 

美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准用于治疗晚期NSCLC鳞癌和NSCLC非鳞癌患者,这些患者在标准的铂类化疗过程中或化疗后出现了疾病的进展(无论肿瘤PD-L1蛋白表达如何)。

一、一线用药


在CheckMate 026研究中,541例PD-L1阳性表达的(PD-L1表达≥1%)、没有接受过系统治疗的晚期NSCLC患者随机分配接受nivolumab治疗或标准的一线化疗。

 

结果,nivolumab对比化疗:

 

1、PD-L1>5%的患者,无进展生存期没有延长 4.2个月VS5.9个月,总生存也没有延长。

 

2、客观缓解率ORR分别为26%34%


3、中位缓解持续时间分别为12.1个月和5。7个月。


4、严重副作用nivolumab组18% ,化疗组51%。5.2% nivolumab组的患者有不同级别的肺炎;0.4%化疗的组患者有不同级别的肺炎。

二、用于铂类化疗之后的患者


CheckMate017研究中,272个在初始化疗出现进展的NSCLC鳞癌患者,随机分配接受Nivolumab治疗或者多西他赛治疗。

 

结果Nivolumabvs化疗:

 

1、中位生存期9。2个月vs 6。0个月; 1年生存率42% vs 24%


2、客观缓解率为20%vs9%


3、持续缓解时间未达到vs8个月。

 

4、副作用方面:严重副作用(7% vs 54%)。接受Nivolumab治疗的5%患者出现不同级别的肺炎。

 

CheckMate 057研究中,582个在初始化疗疾病进展的NSCLC非鳞癌患者,随机分配接受Nivolumab治疗 。

 

EGFRALK突变的非小细胞肺癌患者之前可能已分别接受过EGFRALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。

 

结果,nivolumab对比化疗:

 

1、中位生存期12.2个月vs 9.4个月。


2、客观缓解率ORR分别为19% vs 12%。


3、有吸烟史的患者接受nivolumab治疗比化疗的获益更大。


4、中位缓解持续时间分别为17个月和6个月。


5、严重副作用nivolumab10% ,化疗组54%。nivolumab1% 的患者发生了不同级别的肺炎,多西他赛组的患者没有肺炎的报道。

 

CA209-003试验入组了129个经治的晚期NSCLC患者,其中54%的患者此前接受过至少3次系统性治疗。患者每两周接受1 mg/kg, 3 mg/kg, 或者10 mg/kg nivolumab的治疗。

 

结果:


1、中位生存是10个月,生存率如下:1年生存率42%2年生存率24%3年生存率18%


2、中位缓解持续时间为17个月,缓解率为17%。


3、对比非吸烟者,有吸烟史的患者缓解率更高。


                                                                     Pembrolizumab (Keytruda)


pembrolizumabPD-1的一种IgG4单克隆抗体拮抗剂,美国药监局(FDA)已经批准用于治疗PD-L1表达(至少有1%的肿瘤细胞膜PD-L1染色)的经治的NSCLC患者。

 

Pembrolizumab也被批准用作肿瘤PD-L1表达>50%EGFRALK无突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。

一、一线治疗


KEYNOTE-024研究中,纳入305个晚期NSCLC患者,这些患者PD-L1表达≥50%且没有接受系统治疗、且没有EGFR突变或ALK重排的非小细胞肺癌患者,对比pembrolizumab和化疗的疗效。

 

结果,pembrolizumab对比化疗:

 

1、中位无进展生存期10。3个月vs 6个月。


2、客观缓解率分别为45%和28%


3、中位持续缓解率分别为12.1个月和5.7个月。


4、与化疗相比,3、4级不良反应事件:pembrolizumab27%,化疗组53%,并且每一级不良反应事件的发生率在免疫治疗下均较低。

 

KEYNOTE-021研究中,招募了123例PD-L1非选择的、之前没有接受任何系统治疗的晚期NSCLC非鳞癌患者的II期临床试验中。

 

对比Pembrolizumab+化疗(卡铂和培美曲塞),和单独使用同样的化疗方案。

 

结果,pembrolizumab联合化疗对比单独化疗:

 

1、客观缓解率分别为55%和29%。


2、中位无进展生存期 13个月vs 8.9个月。

 

3、严重的副作用联合组化疗组39%,单药组26%。联合组有3%的患者产生了不同级别的肺炎(2%是严重肺炎);单药组没有出现肺炎。


二、铂类化疗后的患者



KEYNOTE-001中,495个晚期NSCLC患者(80%既往接受过治疗)接受了不同剂量的pembrolizumab治疗。


这个临床试验被要求所有的患者均要进行PD-L1的表达检测(PD-L1≥1%)。


对比394个经治的患者和101个初治的进展NSCLC患者,结果如下:


1、缓解率:分别为18%25%。


2、中位持续缓解时间:分别为10个月和23个月。


3、中位总生存期:分别为9.3个月和16个月。


根据PD-L1肿瘤表达的结果如下:

 

1、PD-L1表达≥50%的患者中(73例患者):缓解率为45%;中位持续缓解时间为12.5个月。

 

既往接受过系统性治疗组(n=57):缓解率为44%;无进展生存率为6.1个月;总生存期未到达。

 

2PD-L1表达在1%49%的患者中(103例患者):缓解率为16.5%;无进展生存期PFS4.1个月。

 

3、PD-L1表达(28例患者):缓解率为10。7%;无进展生存期PFS4个月。


4、患者对治疗耐受良好,最常见的是疲劳,瘙痒,食欲下降。

 

KEYNOTE-010试验中,1034个经治的晚期NSCLC患者(肿瘤PD-L1表达至少1%)随机分配pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab10 mg/kg, 或化疗。

 

对比化疗,接受pembrolizumab2mg/kg10 mg/kg的结果如下:

 

1、整个患者群的中位总生存期:10.4个月和12。7个月vs 化疗组的8.5个月。中位无进展生存期PFS相似(约4个月)。

 

整体客观缓解率18%18% vs 化疗组的9%

 

2、肿瘤PD-L1≥50%442例患者中,中位总生存期为14.9个月和17.3个月 vs 化疗组的8.2个月;中位无进展生存期PFS5。0个月和5。2个月 VS 化疗组的4.1个月。

 

3、肿瘤PD-L1表达至少50%的患者30%29% vs 8%客观缓解率ORR更高。

 

4、3级到5级治疗相关的副作用(分别为13%16%vs化疗组35%)。

                                                  Atezolizumab



AtezolizumabMPDL3280A)是一种IgG1的拮抗剂PD-L1抗体。

 

FDA已经批准治疗接受铂类化疗过程中或之后疾病进展的转移性NSCLC患者。

 

如果有EGFRALK突变的患者,应该先接受靶向药治疗,靶向治疗耐药后再接受atezolizumab治疗。


铂类化疗之后的患者

 

OAK研究中,纳入1225名(没有筛选PD-L1b表达)的晚期NSCLC患者,对比atezolizumab单药和标准的多西他赛化疗。

 

患者按照组织学(鳞癌vs非鳞癌),PD-L1表达,以及既往化疗方案进行分组。


结果:在首批招募的850例患者中,atezolizumab对比多西他赛:

 

1、不考虑PD-L1表达(包括<1%)情况,中位总生存13.6个月 vs 9。6个月。


2、当根据PD-L1表达水平将患者分层后,PD-L1表达最高的患者队列中Atezolizumab治疗与多西他赛相比,可使患者的总生存(OS)提高59%。然而,在PD-L1无表达的患者中,Atezolizumab仍可使OS显著改善25%


3、无进展生存没有差别。


4、客观缓解率ORR分别为14%13%


严重副作用atezolizumab15%,化疗组43%。

                                         Durvalumab


铂类化疗联合放疗未进展的患者



PACIFIC 研究纳入713 例经以铂为基础的化疗方案联合放疗后未进展的 III NSCLC 患者。

 

476 例接受Durvalumab 治疗,237 例接受安慰剂治疗。

 

结果Durvalumab 组对比化疗组:


1、中位无进展生存期16.8个月vs5.6个月。


2、同时,Durvalumab降低了48% 的疾病进展可能。


3、接受 Durvalumab治疗与安慰剂的患者相比,治疗相关不良事件的发生率分别为68% 和 53%;免疫相关不良事件发生率分别为 24% 和 8%。严重肺炎(3/4 级)发生率分别为 3.4% 和 2.6%

小结


目前这四个药是属于同类型不同产家生产的药物,但是由于缺乏直接比较这些药物的数据,这几个药物之间的选择,取决于医生对药物的熟悉程度和当地临床医生的经验和水平。


 











特色疗法

        解郁就是解除病人郁闷的心情,调理病人的气机。
        中医认为,肿瘤是由气、血、痰、毒相互交结而成的有形肿块,即气滞、血瘀、痰瘀、毒聚。元代朱丹溪认为肿块就是由“痰饮”、“气滞”、“血块”瘀滞而成的。
        临床上,我们发现肺,肝,胃,大肠,妇科等肿瘤,确实跟气滞有关。气滞……[详细]

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